VIH : « Guéri » par sa leucémie ?

Quelques années seulement après la découverte du HIV, il est apparu que des sujets en contact répétés avec le virus pouvaient ne pas être infectés. Il en était ainsi par exemple de certaines prostituées de Nairobi ou d’homosexuels ayant de multiples partenaires. De plus chez certains patients, la maladie ne se développait pas, malgré une contamination très ancienne. L’une des causes possibles de cette immunité naturelle vis-à-vis du HIV a été mis en évidence depuis une décennie. Il s’agit d’une résistance liée à une mutation portant sur le gène codant pour le récepteur CCR5 (chemokine receptor 5). Le CCR5 est un corécepteur du virus présent sur certaines cellules cibles comme les macrophages. Le HIV-1 de type R5 (le plus fréquent aux phases initiales de la maladie) doit se fixer au CCR5 pour pénétrer dans la cellule. Les sujets porteurs d’une délétion delta32 sur le gène CCR5 à l’état homozygote sont résistants à l’infection par le HIV de type R5. Ceci concernerait 1 à 3 % de la population occidentale. Chez les hétérozygotes pour la délétion delta32 la progression de la maladie apparaît plus lente.

A partir de ces données épidémiologiques et génétiques, une équipe berlinoise a eu l’idée de proposer à l’un de ses malades un protocole thérapeutique très innovant. 

Une absence de virus malgré 20 mois d’arrêt des antirétroviraux

Le patient âgé de 40 ans était infecté par le HIV depuis plus de 10 ans et suivait avec succès un traitement par 3 anti-rétroviraux depuis 4 ans (ARN viral non détectable et CD4+ à 415/mm3). C’est alors que s’est développée une leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Une chimiothérapie a permis d’obtenir une rémission de l’hémopathie. Il est à noter que lors de la phase d’induction du traitement, les antirétroviraux ont dû être interrompus en raison d’effets secondaires hépatiques et rénaux et que cet arrêt momentané a conduit à une réapparition transitoire de l’ARN du HIV dans le sang (6,9 x 106 copies/ml). Au 7ème mois, la leucémie a rechuté et l’indication d’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques a été portée.

C’est alors que la décision a été prise par Gero Hütter et coll. de privilégier parmi les éventuels donneurs HLA identiques, des sujets homozygotes pour la délétion delta32 du gène CCR5, c’est-à-dire a priori résistants à l’infection par le HIV. Sur 80 donneurs compatibles, un s’est révélé homozygote pour cette mutation delta32. Après un conditionnement classique, le patient a reçu de ce donneur 2,3 millions de cellules CD34+ par kg de poids. Les suites immédiates ont été simples en dehors d’une réaction du greffon contre l’hôte de grade I. Une rechute de la LAM, près d’un an après la transplantation, a nécessité une seconde chimiothérapie d’induction et une deuxième transplantation de cellules souches hématopoïétiques provenant du même donneur. Avec 20 mois de recul, le patient est toujours en rémission complète de sa LAM.

Mais l’élément essentiel de cette observation princeps est que malgré l’interruption du traitement anti-rétroviral la veille de la transplantation, le HIV n’est pas réapparu au cours de ces 20 mois.

Le malade est devenu homozygote pour la délétion delta32

Deux mois après la greffe, le patient qui initialement était hétérozygote pour la mutation delta32 était devenu homozygote. La charge virale sans traitement antirétroviral est restée nulle tout au long de la surveillance et les CD4 + sont revenus à la normale. De plus les cellules T spécifiques du HIV qui étaient très nombreuses avant la greffe sont devenues indétectables après celle-ci. Une biopsie rectale pratiquée 5 mois après la greffe n’a pas permis de mettre en évidence l’ARN viral. Elle a cependant montré que contrairement aux lymphocytes CD4 +, certains macrophages tissulaires demeuraient porteurs de CCR5 et restaient donc des cibles potentielles du HIV.

Pas de guérison du sida mais une rémission prolongée

En pratique,malgré ce succès viral prolongé, il est impossible de parler de guérison puisque l’on sait, d’une part, que certaines cellules cibles du HIV demeurent et que l’on ne peut exclure le développement à l’avenir, d’un HIV de type X4 (utilisant le corécepteur CXCR4 et non le CCR5). Il n’est évidemment pas possible non plus de considérer pour l’instant la transplantation de cellules hématopoïétiques de sujets homozygotes delta 32/ delta 32 comme un traitement du sida, ne serait-ce qu’en raison des risques inhérents à ce type de traitement, sans même évoquer des difficultés qu’il y aurait à identifier des donneurs compatibles HLA et résistants naturels au HIV. Cependant, lorsqu’une greffe de cellules hématopoïétiques est proposée pour une autre raison, chez un sujet HIV positif, la recherche d’un donneur de ce type paraît à envisager. 

Ces réserves ne doivent pas masquer l’intérêt majeur de cette observation qui confirme la piste CCR5 dans le traitement du sida, piste qui a été illustrée récemment par les résultats positifs obtenus avec un antagoniste spécifique du CCR5, le maraviroc.

Dr Anastasia Roublev

Hütter G et coll. : Long-term control of HIV by CCR5 delta32/delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009 ; 360 : 692-8.

Levy J. Not an HIV cure, but encouraging new directions. N Engl J Med 2009 ; 360 : 724-5.