Les médicaments anti-VIH et le diabète : y a-t-il un lien ?

Durant les 15 premières années de l’épidémie du sida, les médecins qui soignaient les PVVIH dans les pays riches se concentraient sur la prévention et le traitement des complications potentiellement mortelles qui découlaient de diverses infections. À cette époque-là, l’infection au VIH semblait mener inexorablement à une mort précoce. Pour certaines personnes vivant avec le VIH (PVVIH), l’avènement de la multithérapie antirétrovirale a augmenté les chances de vivre pendant plusieurs décennies, voire jusqu’à un âge bien avancé. De nos jours, cette possibilité est bien réelle dans plusieurs pays à revenu élevé. Mais une vie plus longue, même en l’absence du VIH, entraîne de nombreux risques sur le plan de la santé, notamment les suivants :

 maladie cardiovasculaire ;
 fonction neurocognitive décroissante ;
 diabète ;
 changements hormonaux ;
 prise de poids ;
 faiblesse rénale.

Puisque la multithérapie ne guérit pas l’infection au VIH, les traitements actuels devront être utilisés pendant plusieurs années afin de faire durer la rémission de l’infection. L’exposition prolongée à la multithérapie risque de causer des effets secondaires inattendus à long terme. Parmi les complications susceptibles de survenir, mentionnons le diabète de type 2.

En ce qui concerne le diabète de type 2, les facteurs de risque classiques comprennent les suivants :

 le fait d’avoir un proche parent qui est atteint de la maladie ;
 obésité ;
 être une personne de couleur ;
 hypertension ;
 taux élevé de triglycérides ;
 taux anormalement faible de cholestérol HDL-c (le « bon »).

Insuline et sucre

Le pancréas produit une hormone appelée insuline dont la fonction consiste à faciliter l’entrée du sucre sanguin dans les cellules, afin qu’il soit utilisé comme source d’énergie. Cependant, pour des raisons qui restent à éclairer, le corps de certaines personnes se met à résister à l’action de l’insuline. Il s’agit de l’insulinorésistance. En réponse à cette dernière, le pancréas commence à libérer davantage d’insuline. Pourtant, cette production accrue d’insuline finit par épuiser le pancréas et sa production de l’hormone diminue gravement. Le sucre sanguin atteint donc des niveaux élevés et le diabète se déclare. Malgré les fortes concentrations de sucre dans le sang, le corps est incapable d’utiliser une bonne partie de ce combustible.

De façon générale, le diabète de type 2 se développe graduellement. Plusieurs des symptômes associés à cette maladie se produisent à cause de l’excès de sucre dans le sang. En voici quelques exemples :

 manque d’énergie ;
 mictions fréquentes (besoin d’uriner souvent) ;
 soif accrue ;
 faim accrue ;
 perte de poids inattendue ;
 infections légères de la peau qui guérissent lentement ;
 vue floue.

Diabète et multithérapie

Après l’introduction de la multithérapie dans les pays à revenu élevé, certains médecins ont commencé à remarquer une augmentation de la fréquence du diabète chez leurs patients. Dès 1997, l’American Food and Drug Administration (FDA) a diffusé des avertissements au sujet du risque d’hyperglycémie et de diabète associé à une famille de médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs de la protéase.

Cependant, d’autres médicaments utilisés dans le cadre de la multithérapie pourraient également être associés à l’augmentation du risque de diabète, notamment les analogues nucléosidiques (INTI). Il semble exister un lien particulièrement fort entre cette complication et un analogue nucléosidique spécifique, le d4T (stavudine, Zerit). Pour en savoir plus sur ces questions, des chercheurs suisses ont analysé des bases de données portant sur la santé de plus de 6 000 PVVIH. Ils ont trouvé que la proportion de PVVIH qui présentaient un diabète sur une période de six ans était très faible. Les facteurs associés à l’apparition du diabète comprenaient des facteurs classiques ainsi que des facteurs reliés au traitement.

Détails de l’étude

L’équipe suisse s’est concentrée sur les nouveaux cas de diabète signalés entre mars 2000 et juillet 2006. Les dossiers médicaux de 6 513 PVVIH ont été analysés en profondeur. Leur profil de base au début de l’étude était le suivant :

 31 % de femmes, 69 % d’hommes ;
 moyenne d’âge – 38 ans ;
 compte de CD4+ moyen – 403 cellules ;
 charge virale moyenne – environ 200 copies (la majorité des participants suivaient une multithérapie) ;
 5 % des participants étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ;
 27 % des participants étaient co-infectés par le virus de l’hépatite C ;
 poids moyen – 68 kg.

Puisque l’obésité est un facteur de risque de diabète, l’équipe de recherche estimait qu’il était important de connaître le poids des participants. Pour ce faire, les chercheurs ont calculé l’indice de masse corporelle (IMC) de ces derniers. Ce calcul se fait en divisant le poids d’une personne (en kilogrammes) par sa taille au carré (en mètres). Plus l’IMC est élevé, plus le risque de maladies associées à l’embonpoint augmente. Dans le cadre de cette étude, l’IMC moyen était d’environ 23, ce qui laisse penser que la majorité des participants avaient un poids normal.

Résultats

Un diabète s’est déclaré chez 123 participants pendant l’étude. Il s’agit de moins de 2 % de la population entière de l’étude (6 513 personnes).

Résultats—facteurs de risque possibles

Les chercheurs ont effectué plusieurs analyses et trouvé que les facteurs suivants étaient liés à un risque accru de diabète :

 la présence de symptômes du sida faisait presque doubler le risque de diabète ;

 le sexe masculin faisait tripler le risque de diabète ;

 les personnes plus âgées couraient un risque accru de diabète ; spécifiquement, les PVVIH de 50 à 59 ans couraient deux fois plus de risques de diabète comparativement aux PVVIH plus jeunes ;

 le fait d’être une personne de couleur s’est avéré un important facteur de risque de diabète ; par exemple, lorsqu’on les comparait aux PVVIH de race blanche, les PVVIH noires couraient deux fois plus de risques de faire un diabète ; chez les PVVIH asiatiques, le risque de diabète était presque cinq fois plus élevé ;

 l’obésité, notamment celle caractérisée par un excès de graisse abdominale, comportait un risque de diabète cinq fois plus élevé qu’en l’absence d’obésité.

L’accent sur les médicaments

Les chercheurs ont essayé d’évaluer le lien éventuel entre l’exposition à un médicament ou à une combinaison de médicaments particulière et le risque de faire un diabète. Ils ont trouvé que l’exposition aux médicaments suivants comportait un risque accru de diabète :

 indinavir (Crixivan) – deux fois plus de risques ;
 d4T en combinaison avec le 3TC (lamivudine, Epivir) – trois fois plus de risques ;
 d4T en combinaison avec le ddI (didanosine, Videx) – trois fois plus de risques ;
 ddI et ténofovir (Viread) – quatre fois plus de risques.

Les chercheurs ont ajusté leur analyse en fonction des différentes périodes de traitement afin de tenir compte des changements dans les habitudes de prescription des médecins. Les résultats sont demeurés les mêmes malgré cet ajustement.

Des recherches antérieures avaient laissé supposer que l’indinavir influait bel et bien sur la sensibilité à l’insuline, donc cette étude n’a rien d’étonnant à cet égard. Quant aux deux médicaments « d », soit le d4T et le ddI, ils risquent théoriquement de nuire au pancréas, l’organe responsable de la production d’insuline, donc il est possible que l’exposition à ces médicaments nuise à la santé du pancréas et augmente le risque de diabète.

Il reste toutefois que l’infection au VIH elle-même aurait pu jouer un rôle dans l’apparition du diabète chez certaines personnes inscrites à cette étude. En effet, d’autres chercheurs avaient déjà fait état de deux cas de diabète préexistant qui ont guéri à la suite de l’introduction d’une multithérapie.

Questions relatives à la conception de l’étude

En bout de ligne, malgré son importance, cette étude suisse n’a pas prouvé que certains médicaments anti-VIH causaient le diabète. Aucune conclusion probante n’a pu être tirée quant à un éventuel lien causal à cause de la conception même de l’étude. Il s’agit ici d’une étude de cohorte. De par leur nature, les études de cohorte facilitent la découverte d’associations mais ne peuvent prouver aucun lien de cause à effet de manière concluante. Les études de cohorte apportent des connaissances précieuses et soulèvent souvent des idées et des questions qui inspirent d’autres recherches. Dans certains cas, ces idées ou questions peuvent être explorées dans le cadre d’autres études qui sont conçues de manière différente.

L’une des lacunes sérieuses de cette étude suisse résidait dans l’absence de données sur les antécédents familiaux de diabète des participants. Ces données auraient pu avoir un impact sur l’analyse et les conclusions de l’étude. Il n’empêche que ces résultats devraient inciter d’autres équipes à pousser l’exploration du lien éventuel entre le diabète, l’infection au VIH et la multithérapie antirétrovirale.

Le fait que les facteurs de risque classiques de diabète semblent avoir joué un rôle chez ces patients séropositifs n’est pas surprenant. La bonne nouvelle est que certains facteurs de risque peuvent être contrôlés, notamment l’embonpoint. Les chercheurs suisses encouragent les médecins à aider leurs patients séropositifs à maintenir un poids santé parce que l’obésité comporte de nombreux risques pour la santé, y compris le diabète.

Modification des lignes directrices

Dans les pays à revenu élevé, on encourage depuis plusieurs années le recours à des médicaments autres que le d4T pour un premier traitement contre l’infection au VIH. De plus, les PVVIH dans ces pays disposent souvent d’une grande gamme de médicaments dont elles peuvent choisir, du moins lors d’un premier traitement. Quant aux médecins des pays pauvres, ils sont encouragés à utiliser des médicaments autres que le d4T dans la version 2006 des lignes directrices de l’Organisation mondiale de la santé. Espérons que les PVVIH disposeront de plus d’options thérapeutiques au fur et à mesure que le nombre de médicaments disponibles augmentera dans ces pays où le VIH est endémique.

Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES

1. Ledergerber B, Furrer H, Rickenbach M, et al. Factors associated with the incidence of type 2 diabetes mellitus in HIV-infected participants in the Swiss HIV Cohort Study. Journal of Infectious Diseases July 1 2007 ; in press.

2. World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents in resource-limited settings : towards universal access—recommendations for a public health approach. 2006 revision. Available at : http://www.who.int/hiv/pub/guidelin...