Je vous illustrerai le plan sans cérémonie. D’abord je voudrais faire un petit excursus des motivations du fait que nous sommes tous investis sur le vaccin contre le vih/sida. Évidemment il y a des phases animales, une expérimentation chez l’homme, qui a déjà commencé. Nous parlons du SIDA, nous parlons des nations sous-développées et nous parlons d’un vaccin innovateur.

Les ravages que le VIH cause malheureusement dans le monde, mais surtout dans les nations sous-développées est énorme. Énormes sont les chiffres des sujets infectés surtout dans les pays sub-sahariens, mais également, malheureusement, dans les pays asiatiques et plus récemment, des épidémies éclatent en Chine et en Russie. L’infection par le VIH représente surtout un grave problème de santé publique dans les pays en manque de structures et de personnel spécialisé.

Malgré les années consacrées à étudier cette maladie, aucun des vaccins mis au point n’a fonctionné, surtout en Amérique où ont été investis beaucoup de fonds et bon nombre d’esprits, en presque vingt ans de recherche, pour le développement d’un vaccin efficace. L’échec tient fondamentalement en une seule raison : ce virus a la capacité de muter incroyablement dans ce qu’on appelle l’enveloppe virale qui jusqu’à présent a été employée comme cible vaccinale afin d’induire la réponse immune, à savoir la production d’anticorps neutralisants, capables de bloquer l’entrée du virus dans la cellule. Pensez au virus le de la grippe, qui à cause de sa mutation nous oblige chaque année à refaire un vaccin. Pensez à un virus qui varie beaucoup et beaucoup plus d’un pays à l’autre, d’un continent à l’autre, et dans l’individu même au cours du temps. C’est la raison principale pour laquelle aucun vaccin basé sur les protéines structurales, n’a jusqu’à présent fonctionné. Il faut ensuite prendre en considération la présence de plusieurs sous-types de virus. Chaque pays a le sien et à l’intérieur d’un même pays il peut y avoir plusieurs sous-types. Mais c’est encore pire, parce qu’en vérité il y a beaucoup de recombinaisons possibles. Ceci vous donne un peu la mesure de la problématique.

Et alors ? Que fait la communauté scientifique ? Et qu’avons nous fait, nous qui étions parmi les premiers en 1996 ? Epoque où nous avions dit qu’il était nécessaire de trouver une stratégie alternative à tout cela ; une stratégie différente. Tout d’abord, si nous ne réussissons pas à bloquer l’entrée du virus, nous devons essayer de le contrôler, beaucoup de vaccins fonctionnent en contrôlant la réplique pathogène en bloquant le développement de la maladie. Bloquer ceci voudrait dire bloquer la transmission du virus du sujet infecté au sujet sain, et bloquer par ce fait l’epidemie. C’est ce que nous voulons faire. Mais pour cette stratégie un vaccin aux propriétés rationnelles différentes s’avère nécessaire. C’est pour cette raison que nous avons choisi une cible non conventionnelle.

Le choix est basé sur approximativement 15 ans de travail, de connaissances et d’études, d’une protéine régulatoire de ce virus appelée Tat. Cette protéine est produite dès que le virus entre dans la cellule et sert à la réplication. Cette protéine travaille un peu comme le moteur du virus ; sans cette protéine, le virus ne se réplique pas, et donc, l’infection avorte. Une telle protéine est, en fait, fondamentale pour le virus, pour son cycle vital et en conséquence, elle est produite dès son entrée dans la cellule. C’est justement pour cette raison le Tat est une cible vaccinale que nous définissons comme précoce. D’ailleurs, et c’est peut-être la chose plus importante, le Tat est la même dans tous les sous-types viraux. Donc dans ce principe fondamental, le virus ne peut muter, parce qu’alors il se répliquerait peu ou mal. Sur cette protéine nous avons effectué beaucoup d’études en Italie, en Amérique et surtout en Afrique : en Ouganda, en Afrique du Sud et, plus récemment, au Swaziland. Nous sommes allés voir si cette protéine est identifiée chez les individus infectés par tous les types de virus, et le résultat est positif, oui elle l’ est. Nous avons évidemment publié toutes ces données. Par conséquent, un vaccin basé sur ces données fonctionnerait sur n’importe quel type de virus. Un autre point clé. Un tel vaccin peut être utilisé soit comme vaccin préventif soit comme vaccin thérapeutique. Vous pensez aux nations sous-développées. Il ne s’agit pas seulement du coût des médicaments, parce que je vous l’assure, que celui-ci serait couvert par le Global Found, la World Bank et les organisations internationales impliquées.

Les infrastructures manquent, les médecins manquent, l’accès aux antirétroviraux est trop difficile, le besoin d’un monitoring continu est nécessaire. Pensez que l’utilisation d’un vaccin thérapeutique qui puisse réduire la prise des médicaments voire l’éliminer. Par conséquent, ce serait un contrôle extrêmement efficace. Par conséquent nous avons choisi le Tat comme cible vaccinale afin de bloquer la réplication du virus et le développement de la maladie.

Je vais maintenant essayer de vous décrire comment l’on procède pour développer un vaccin. Une organisation très complexe, en interaction entre plusieurs institutions est nécessaire. Dans ce cas-ci il s’agirait du gouvernement, de l’Institut National de la Santé (structures institutionnelles), ensuite, l’Université, L’industrie et les agences régulatrices qui approuvent l’utilisation sur l’homme. Dès le départ il doit s’agir d’un travail d’équipe. C’est ce que nous avons fait dans notre Institut en créant, avec plusieurs universités un network italien composé de plusieurs universités. Pas seulement un réseau avec les nations, mais un réseau Italien. Une fois développé, le vaccin est évalué. Un premier criblage est fait sur un petit animal parce qu’il coûte peu et nous permet, ensuite d’approfondir les examens sur le singe. Si ce principe fondamental d’étape passe, et le vaccin s’avère sûr, si nous n’avons pas des effets toxiques, nous passons à la validation dans le modèle du singe, qui est le modèle animal le plus proche de l’homme. Nous pouvons infecter les singes expérimentalement ; les singes deviennent non seulement infectés, mais ils développent une maladie de SIDA qui est pratiquement comparable à celle de l’homme à la différence qu’elle se développe beaucoup plus rapidement. Si le vaccin passe cette étape de validation on procède alors à la préparation du dossier pour l’approbation d’essais sur l’homme. N’importe quelle substance qui va pour la première fois être testée sur l’homme doit être produite dans les conditions dites "GMP" (Good Manufacturing Practice) qui obéit à des règles très rigides. Le vaccin, donc, a été produit dans ces conditions. Toute la première production, malheureusement, nous l’avons dû la faire en Ecosse, parce que nous n’avons pas eu les structures nécessaires en Italie. Cela a été vraiment une "déception" puisque nous avons dû apprendre aux écossais comment nous le produire. De toute façon, désormais l’ Université d’Urbino et l’institut ont construit la première GMP facility publique qui est actuellement en phase de validation en vue de l’obtention légale d’utilisation. Nous y sommes arrivés ! Cette structure est petite mais elle peut produire pour la phase 2 de l’expérimentation et en attendant elle devra être élargie afin de soutenir également la production pour la phase 3. J’ai donc dit que nous avons démontré que ce vaccin, avec les caractéristiques exposées, fonctionne chez le singe. Il a été démontré sûr et il a contrôlé la réplication du virus ainsi que le développement de la maladie chez le singe. Mais pas seulement. Les singes sont restés sains pendant deux ans, et c’est l’autre point clé. La protection demeure dans le temps. Les singes sont restés sains, ils sont restés protégés et la réponse d’immunité contre le Tat est restée. Imaginez, après beaucoup d’échecs, notre émotion au vu de ces résultats. Nous étions incrédules. Mais les essais et les expériences ont été répétés sur d’autres singes.

Nous avons alors étudié le singe infecté, parce que nous devons penser également au vaccin thérapeutique, vu les millions de personnes qui déjà sont infectées, surtout dans les nations sous-développées. Par conséquent nous avons employé des singes déjà en phase SIDA et leur avons inoculé le vaccin à la protéine (parce que nous possédons également celui à l’ Adn). Le vaccin s’est avéré absolument sûr, n’a donné aucun type de problème. Pour la vaccination thérapeutique c’est le maximum que nous pouvons faire chez les singes. Nous ne pouvons pas observer l’efficacité parce qu’ils nous faudrait de 100 à 200 singes, et vous pouvez imaginer que la chose est extrêmement chère. De cela on peut passer directement à l’homme. Basé sur ces derniers, il s’avère que le vaccin de Tat a été choisi pour l’expérimentation de la phase 1.

Maintenant passons à l’analyse "HIV au continuum vaccinique". C’est à dire, quelles sont les étapes d’expérimentation sur l’homme. Il y a une première recherche pré-clinique de base déjà effectuée. Une recherche pré-clinique sur l’animal déjà effectuée et l’approbation du ministère de la santé. L’expérimentation clinique sur l’homme se divise en 3 phases. La phase 1 est celle qui est de s’assurer qu’il n’y a aucun effet toxique sur l’homme. C’est évidemment le premier but. La phase 2 est consacrée à l’étude de la réponse immune au vaccin par plusieurs manières d’administration pour comprendre quelle est la meilleure. La phase 3 est celle de l’efficacité. Ces phases d’expérimentations sont effectuées avec un nombre toujours croissant de volontaires. On part d’une phase 1 avec un cinquantaine de volontaires. On passe à la phase 2 avec une centaine de volontaires et à la phase 3 avec des milliers de volontaires ( pour une phase 3, il s’agit de 10 000-20 000 volontaires). Nous avons commencé un essai clinique de phase 1 en novembre 2003 en matière de vaccin préventif sur l’individu sain et également un protocole thérapeutique sur l’individu contaminé. L’Institut Supérieur de Santé est le commanditaire et le coordonnateur des ces essais et également le responsable légal en tous les points de vue. Les cliniciens des centres impliqués en Italie sont quatre : l’Université de Rome "La Sapienza", le Spallanzani de Rome ; le Saint Gallicano de Rome, sur lequel je reviendrai et le Saint Raffaele de Milan. Nous considérons fondamentalement le Saint Gallicano comme un des centres des plus importants d’Italie pour les immigrés. Pour nous ce centre est la clé principale pour verifier l’efficacité du vaccin dans des minorités ethniques. Et elles sont primodiales également pour son enregistrement, sa future commercialisation et sa distribution . Après l’approbation du ministère de la santé, les protocoles cliniques ont étés envoyés à tous les comités moraux des cliniciens de centres pour approbation. Nous avons reçu beaucoup de compliments de tous les comités. Il n’est pas secondaire dans les études, le fait de communiquer avec les volontaires, de les informer et de les soutenir de manière correcte. Pour la phase 2, les essais et les sites cliniques sont pris en charge par la Parexel Corporation qui est une organisation privée, l’une des plus grandes au monde, qui certifie la moindre de nos interventions qui sera transmise à toutes les agences internationales, ( OMS, NIH), et aux nations sous-développées, où nous irons pour la phase 2 de l’expérimentation.

Quels sont les objectifs de cet essai clinique de la phase 1 ? Le premier est l’évaluation de l’urgence et le second est celui de l’immunogénicité d’évaluation. Quelle réponse immune induit-elle chez l’homme ? Est-elle égale à celle du singe ? Les données préliminaires, nous disent oui. Elles nous donnent des confirmations en termes d’urgence et immunogénicité. Le vaccin thérapeutique porte sur 32 sujets volontaires, divisés en deux bras : dans le premier, arm/TAT/comes, administré avec un adjuvant, appelé Alum en sous-cutanée ; dans le second bras, arm/the TAT/it, administré par voie intradermique. Le tout étant contrôlé avec un groupe placebo (non vacciné). Le vaccin thérapeutique comporte 56 sujets volontaires asymptomatiques. Il est très important de comprendre pour estimer les résultats de l’expérimentation. Si dans cette phase nous opérerions sur des sujets trop atteints par la maladie ne n’y comprendrions plus rien. Cela sera fait en phase 2. Aujourd’hui, en 2004, nous sommes dans la phase 1 et nous finirons en décembre. Nous sommes déjà en vue de la phase 2 en Italie, nous augmenterons les centres et nous pensons finir au premier semestre 2006. Nous sommes en préparation pour les nations sous-développées. Ici commence la nouvelle partie du plan que nous proposons. Nous sommes en train de proposer l’expérimentation sur place dans les nations sous-développées (où c’est vraiment le problème) que nous considérons conclure en 2006, également parce que nous avons déjà fait beaucoup de travail, donc nous pensons à pouvoir procéder rapidement, surtout en Afrique du Sud. Phase 3 pour la fin de 2009. A ce moment-là nous saurons si le vaccin est efficace chez l’homme comme il l’a été chez le singe. Si la réponse, comme nous l’espérons sera positive nous poursuivrons par l’enregistrement et la commercialisation. Je tiens à préciser que nous avons fait breveter tout ceci et que tout cela est propriété de l’Institut et de l’Italie. Sans brevets, en fait, l’ industrie n’est pas intéressée, mais, en tant que gouvernement et n’étant pas dans une logique de bénéfices, cela nous donne la possibilité d’établir des conditions pour les industries et pour dire que le vaccin ira gratuitement aux nations sous-développées. J’ai dit que nous avons déjà fait des études, surtout en Afrique du Sud. Nous les avons faites également en Ouganda. Nous avons vérifié si le vaccin que nous avons maintenant en expérimentation est identifié de la même manière immunologiquement par des sujets infectés par sous-types différents. Le notre c’est sous-type B, en Ouganda c’est les sous-types A et D et en Afrique du Sud il s’agit du sous-type C. Ces 4 sous-types couvrent plus de 90% de l’épidémie dans le monde. Il s’agit là d’une reconnaissance quasi totale. C’est la base, évidemment, afin de mener la phase avançée de l’expérimentation dans les nations sous-développées.

Je vous résume maintenant ce que nous faisons déjà dans les nations sous-développées. Nous avons déjà effectué beaucoup de travail surtout avec l’Afrique du Sud, nous avons créé vraiment une belle équipe, pour le développement du vaccin et son expérimentation clinique avancée, sous la double égide du programme national sida et de la Coopération au Développement du Ministère des affaires étrangères ainsi que Dulcis, des Projets intégrés européens du ministère de la santé, affaires étrangères, pour les maladies de la pauvreté. Une seconde grande collaboration - et je tiens à vous dire dans tout ce travail avec les nations sous-développées le professeur Guerra en est le principal rôle-clé - il est commencé depuis plusieurs mois vec le Swaziland, où il y a en ville, malheureusement jusqu’à 50% des sujets infectés. Ceci veut dire l’effondrement de tout un pays. Nous proposons le transfert de toute la technologie pour un vaccin contre le sida aux nations sous-développées que je vous illustrerai , avec une équipe, des essais cliniques avancés afin de vérifier l’efficacité du vaccin, dans le but de résoudre d’une manière quelconque ce problème. Tout ceci, évidemment, fait partie de la politique non seulement de notre gouvernement et de l’Italie, mais de toutes les agences internationales : Global Found, les Etats-Unis, les G7, les G8, l’ Oms, etc.., tous sont d’accord que ce sont les lignes principales pour le combat contre le sida.

Notre projet s’intitule "Intervention Framework for comprehensive Response to HIV/AIDS Cross-border in selected development regions of South Africa, Swaziland and Mozambique" c’est un programme de coopération entre le l’Institut avancé de la santé, du bureau de directeur général pour la coopération au développement et du ministère des Italiens dans le monde, focalisé pour porter réponse à trois régions : l’Afrique du Sud, le Swaziland et le Mozambique. Il y a des raisons spécifiques de ce choix : ce sont des secteurs en voie de développement, dans lequels en ce moment, nous travaillons déjà. Secteurs qui comportent trois pays, assez petits, pour lesquels nous pouvons travailler de manière efficace. Le choix de ce secteur, celui du couloir de Maputo et le Lubombo a été l’ idée du professeur Guerra qui, étant expert de ces secteurs, a pensé qu’ici nous réussissons vraiment à focaliser notre participation de la manière la plus efficace. La portée principale de ce plan vise à réduire et à contrôler l’ épidemie VIH et SIDA, comme je vous l’ai dit, dans ces trois pays. Clairement cela représente des années de travail et de préparation. Il doit se créer , comme il a été dit, des bâtiments de capacité : créer des infrastructures, recruter le personnel et faire la formation. Il faut enseigner à se gérer, à contrôler l’épidemie, et il est nécessaire également de s’occuper les sujets infectés en les traitant avec les thérapies, parce qu’il est impensable que dans les pays où 50% des sujets infectés n’entrent pas en parallèle avec la thérapie. C’est également un problème pour se faire accepter, pour travailler ensemble. Il faut aider également ceux qui vont mal, pendant que s’organisent les essais sur les vaccins. Les analyses de laboratoire sont les mêmes, soit pour traiter par thérapie soit pour suivre un patient lors d’un essai de vaccin. Donc le bénéfice est double en matière de retour envers la population. Ce sont vraiment des éléments fondamentaux. Les études préparatoires des vaccins, virologiques, épidémiologiques, immunologiques pour la préparation des cohortes vaccinales. Quels sera le nombre des volontaires ? 300 ? 600 ? 1000 ? 20000 ? Après possession de ces données nous pourrons faire une évaluation statistique. Et passer ensuite à la phase 3. Pour ce qui est de la prévention, il ne s’agit pas de simplement de faire ces études et d’administrer les thérapies, mais il est important de faire les formations nécessaires, d’éduquer et faire le counseilling. Nous devons enseigner également comme empêcher cette infection, nous devons enseigner le l’utilisation du préservatif, ainsi que l’utilisation des microbicides. nous devons également enseigner le management, comme gérer et contrôler le traitement thérapeutique. Dans la phase 2 l’objectif premier sera celui d’analyser l’immunogénicité du vaccin sur les sujets à gros risque d’infection. Basé sur les études préparatoires, nous pouvons en fait calculer qu’un nombre sûr de cette cohorte s’infectera. Ensuite il y a tout une série d’objectifs secondaires que vous pouvez lire dans les diapositives avec plus de calme ; la création du comité consultatif de la communauté, la partie de psycho-sociale, la communication et l’information des volontaires, et ainsi de suite, tous les principes fondamentaux pour n’importe quel essai sur les vaccins.

J’en arrive à la conception de l’étude, qui sera un multicentrique de la phase 2, aussi randomisé en double aveugle, contrôlée par le placebo. Le vaccin vous le connaissez et les objectifs comme je vous l’ai indiqué sont d’évaluer l’immunogénicité, tenir toujours présente la sécurité et probablement nous commencerons à avoir des résultats d’efficacité, parce que la prédominance des infections est si élevée que nous nous attendons à les voir très vite. Bien que seulement la phase 3, sur des milliers de volontaires, nous donnera les données statistiques et nécessaires pour l’enregistrement du vaccin des autorités de régulation.. Nous nous localiserons dans trois sites dans ces deux secteurs géographiques. Nous travaillons déjà à Soweto, dans l’hôpital le plus important de l’émisphère sud, et avons créé une belle équipe. Le nombre minimal de volontaires prévu sera de 500. Ce que j’ai illustré sont seulement les activités spécifiques principales, pour vous donner une idée. Nous devrons produire le vaccin (manufacturing), le purifier, pour remplir up/vial/ (dans les conditions GMP), effectuer tous les testing (comme l’exige la loi), préparer toute la documentation et certificats. Nous avons besoin de l’approbation quant à l’utilisation sur l’homme et en nous rendant dans un autre pays nous devons avoir l’approbation pour la phase 2 aussi bien celle de l’ Italie parce que le vaccin y est produit que celle des gouvernements d’Afrique du Sud, du Mozambique et du Swaziland. Nous nous concentrerons sur la préparation des sites cliniques, des laboratoires et de tous essais en laboratoire nécessaires à l’évaluation du vaccin, leur standardisation entre les différents sites. Ils exécuteront les études virologiques et immunologiques de fond, de cours de la formation du personnel, le transfert de technologie et de la préparation du comité consultatif de la communauté. Ce que nous espèrons c’est de les aider à contrôler l’ infection, la maladie. Le bâtiment de capacité que nous construirons sera leur propriété. La communication sera des plus importantes, donc elle devra créer des plans pour les medias. Évidemment la prévention et l"éducation dans tous leurs aspects seront fondamentales. Rendre la population consciente du problème, parce qu’il semble incroyable, pour avoir donné une leçon, il y a 2 ans à Prétoria, à l’Université, où le risque d’infection est épouvantable, de m’être rendue compte que les jeunes ne savent presque rien sur le VIH. La transmission en Afrique se fait fondamentalement dans par le rapport sexuel et les jeunes d’université, dans un âge où les occasions sont fréquentes, ne connaissent même pas l’existence du VIH ni comment il se transmet. Il est donc impératif d’instruire.

J’ai laissé pour la fin une belle surprise au ministre Italien Tramaglia et tout son personnel. L’année dernière, au cours de la réunion des Italiens dans le monde, je travaillais au projet intégré européen sur le vaccin. Eh bien, ce plan a été accepté de la Communauté européenne et nous sommes devenus coordonnateurs européens du vaccin pour le VIH. Avec nous il y a également l’Afrique du Sud. Le programme s’appelle Aids Vaccine Integrated Project (AVIP). Les buts sont ceux pour mener des essais cliniques avec 4 nouveaux vaccins de phase 1. Ce sera la première phase en Europe : effectuer le technology transfer et des études de préparation et de standardisation dans les nations sous-développées, comme une seule équipe ; effectuer la formation et impliquer les communautés. Ce consortium que nous coordonnons, en tant qu’Institut Supérieur de la Santé, impliquant 15 groupes et 7 pays : évidemment l’ Italie, la Suède, la France, l’ Allemagne, la Finlande, le Royaume Uni, l’Afrique du Sud. Le projet a démarré 1er février, sur un plan de cinq ans, mais nous comptons réussir et finir avant : en trois ans nous devrions conclure cette phase.

Source : ministeroitalianinelmondo